עד כמה אנחנו קרובים למציאת תרופה לאיידס?

מצבורי HIV רדומים מסתתרים עמוק בתוך גופי הנשאים. עכשיו מדענים עובדים על דרכים לחסל אותם.

shutterstock hiv

הכתבה פורסמה לראשונה במגזין Popular Science ישראל בגיליון 240 שראה אור באפריל 2014 ונכתבה במקור על ידי אפורבה מנדווילי.

ב-2007 הגיש רופא גרמני כמעט לא מוכר בקשה לשאת הרצאה בכנס AIDS יוקרתי. הוא תיאר גבר בן 41, שכונה “המטופל מברלין”, שהיה חולה גם באיידס וגם בלוקמיה. החולה עבר השתלת מח עצם מתורם בעל עמידות ל-HIV והסימפטומים של הווירוס חדלו להופיע אצלו.

מארגני הכנס כנראה לא ידעו כיצד להעריך את חשיבות המקרה. הם ביקשו מהרופא, גרו הואטר, להציג את התוצאות על פוסטר במקום ההרצאה וכך הוא עשה. בסופו של דבר, עמד הפוסטר חצי נסתר בחלקו האחורי של אולם ההרצאות. “נתקלתי בפוסטר במקרה. אף אחד לא התייחס אליו; הוא לא עשה שום באז”, אומר סטיבן דיקס, פרופסור לרפואה באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו. דיקס היה המום ממה שנטען בפוסטר ונזכר שהוא חשב לעצמו, “למה נראה כאילו אף אחד לא מתייחס למקרה המרשים הזה?” הוא המשיך בדרכו ולא שוחח על הנושא עם עמיתיו.

שבועות לאחר מכן, נתקל ג’פרי לורנס, חוקר במכללה לרפואה ווייל באוניברסיטת קורנל, בתקציר של הואטר בתוכנית הכנס. כמי שכתב ב-1984 מאמר רב-השפעה שהציג את ה-HIV כגורם לאיידס – רעיון שהיה שנוי במחלוקת באותה תקופה – לורנס הכיר היטב על בשרו את השתיקה הרועמת שיכולה לקבל את פניהן של תגליות מהפכניות. הוא רצה להאמין בטענה של הואטר, ולכן מתוקף תפקידו כיועץ ל-AmfAR, הקרן למחקר איידס, הוא אירגן בספטמבר 2008 צוות חשיבה של 12 אנשים.

הואטר היה שם, כמו גם דיקס, ג’ודי ליברמן – אימונולוגית מאוניברסיטת הרווארד, ודיוויד מרגוליס, חוקר איידס מוביל באוניברסיטת נורת’ קרוליינה. אחרי שהם בחנו את הממצאים, החליט “חבר המושבעים הזה פה אחד, שמטופל ברלין, אשר בשלב הזה זוהה כבר בתור טימותי ריי בראון, תושב סיאטל, אכן נרפא מאיידס. “זו הייתה נקודת תפנית מוחלטת”, אומר דיקס.

עד אז, המיטב שהמדענים קיוו לו היה לשלוט בזיהום HIV על ידי עיכוב היכולת של הווירוס להתרבות. המקרה של בראון הכניס אותם לפעולה. כיום יש עשרות מעבדות שחוקרות כיצד לסלק את ה-HIV מהגוף לחלוטין. מספר חברות מפתחות שיטות שמחקות את המוטציה הגנטית שהפכה את התורם של בראון לעמיד בפני הווירוס; קומץ מהן נמצא כעת בניסויים קליניים. גם סוכנויות מימון שינו כיוון. בדצמבר, הכריזו מכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית (NIH) שהם יקדישו 100 מיליון דולר בשלוש השנים הקרובות להאצת המאמצים האלה. “זהו שינוי אדיר”, אומר דיוויד בולטימור, חתן פרס נובל, שמוביל את אחד מהניסויים החדשים. “ישנה הכרה אמיתית שאנחנו יכולים למצוא תרופה”.

מחלה מאתגרת במיוחד

אפילו בקרב מחלות כרוניות אחרות, מחלת האיידס מאתגרת במיוחד. היא מתחילה עם HIV (וירוס הכשל החיסוני האנושי), אשר מטמיע את עצמו ב-DNA של הקורבן. מרגע שהם נדבקים בווירוס, התאים אינם יכולים להיפטר ממנו, כפי שהם יכולים מרוב סוגי הווירוסים האחרים. יתרה מכך, HIV שם לו למטרה להשתלט על תאים במערכת החיסונית, ולהפוך אותם מתאים הנלחמים במחלות למיני-מפעלים, אשר מייצרים עותקים של הווירוס. חודשים או שנים לאחר מכן, מספר תאי המערכת החיסונית צונח לרמה כל כך נמוכה, שהחולה הופך להיות פגיע לכל מיני סוגים של דלקות אופורטוניסטיות ומפתח AIDS (תסמונת הכשל החיסוני הנרכש).

אם לוקחים אותה מספיק מוקדם, תרופה אנטי-רטרו-ויראלית יכולה למנוע איידס על ידי שמירה של רמות ה-HIV תחת שליטה, וישנן יותר מ-30 תרופות המתוכננות לעשות את זה. בראון התחיל לקחת תרופות אנטי-רטרו-ויראליות לאחר שהמחלה אובחנה אצלו ב-1995. עשר שנים לאחר מכן, הוא חלה במחלת לוקמיה מיאלואידית חריפה שלא הייתה קשורה ל-HIV ומצבו התדרדר בקצב כל כך מהיר, שעד מהרה הוא נזקק להשתלת מח עצם. מח עצם הוא המקור של כל תאי הדם והתאים החיסוניים של הגוף, לכן ההשתלה מחליפה למעשה את המערכת החיסונית הישנה במערכת חדשה.

הואטר, ההמטולוג של בראון, נזכר שקרא אודות מוטציה גנטית שמונעת מ-HIV לחדור לתאים. הגן, הנקרא CCR5-delta32, הוא צורה מוטנטית של CCR5, קולטן לו זקוק וירוס ה-HIV כדי לחדור אל תוך אחד מתאי המטרה הידועים שלו: תאי T CD4+. המוטציה מתרחשת באופן טבעי בכאחוז אחד מהאוכלוסיה, ולבראון היה את המזל למצוא תורם עם מח עצם תואם שנשא את המוטציה הזאת.

נאמר לי שאם אני אקבל את תאי הגזע שלו, זה כנראה יטפל ב-HIV שלי”, אומר בראון. “חשבתי לעצמי, ‘זה יכול להיות נחמד’, אבל לא באמת האמנתי לזה”. לפני השתלת מח העצם ב-6 בפברואר, 2007, עבר בראון סבב קשה של כימותרפיה ושתי סבבים של הקרנות בכל גופו כדי לחסל את המערכת החיסונית שלו. שבועיים לאחר מכן, הוא עזב את בית החולים עם מערכת חיסונית של מישהו אחר. “זאת הייתה ההתחלה של החיים החדשים שלי”, הוא אומר.

תוכנית הטיפול המקורית של הואטר כללה המשך לקיחת תרופות אנטי-רטרו-ויראליות אחרי ההליך. אבל בראון אומר שמי שהיה אז שותפו, מטפל בעיסוי, הייתה “אינטואיציה” שתאי הגזע מהתורם לא יתרבו בצורה טובה אם הם יוצפו בתרופות. צוות ההשתלה התנגד אף הוא לקחת את הסיכון לפגוע בתאים החדשים העדינים, אומר הואטר, ולכן בראון לא לקח את התרופות. אחרי החודשים הראשונים, התברר שגם בלי התרופות, נעלמו אצל בראון סימני ה-HIV.

איור: מדע פופולארי

איור: מדע פופולארי

נולדה נשאית ונוקתה מהוירוס

מאז עלו מקרים נוספים שיש בהם הבטחה מבטיחה במידה דומה. במרץ האחרון דיווח צוות של מדענים שילדה בת שלוש ממיסיסיפי שנולדה נשאית HIV נוקתה מהווירוס חודשים לאחר שהיא הפסיקה לקבל טיפול אגרסיבי. חוקרים צרפתיים פרסמו תוצאות שהראו ש-14 בני אדם, (כיום עלה מספרם ל- 19) שעברו טיפול בתרופות אנטי-רטרו-ויראליות בתוך עשרה שבועות מהדבקותם בווירוס נותרו בריאים שנים אחרי שהפסיקו ליטול את התרופות – במקרה אחד יותר מ-11 שנים.

מבין המקרים האלה, רק בראון עבר מעקב ארוך ומעמיק מספיק – כולל ביופסיות מוח, קיבה, מעי ובלוטות לימפה שנבחנו על ידי מספר מעבדות – כדי לזכות בתואר הבלתי משתמע לשתי פנים “נרפא”. אבל השתלות מח עצם אינן יכולות להוות פתרון ל-34 מיליון בני האדם הנושאים HIV ברחבי העולם: הן הליכים מייגעים ומסוכנים מאוד; עד שליש מהמטופלים העוברים השתלה אינם שורדים את ההליך.

יכול להיות גם שההשתלות לא יעבדו באופן עקבי. ביולי 2012, הכריזו רופאים ששני גברים בבוסטון מסתמנים כחופשיים מ-HIV אחרי השתלות מח עצם כמו זו של בראון. אבל בשונה מבראון, הגברים המשיכו לקחת תרופות אנטי-רטרו-ויראליות אחרי ההליכים שלהם. בתחילת השנה שעברה כשהם הפסיקו לקחת את התרופות, הזיהומים שלהם שבו בשאגה. עדיין לא ברור מדוע – אם זה בגלל שההשתלות שלהם לא הגיעו מתורמים בעלי עמידות ל-HIV, או בגלל שהטיפול שהם עברו לפני ההשתלה לא חיסל את כל התאים החיסוניים הנשאים, והותירו HIV חבוי ברחבי הגוף.

ובכל זאת, המקרה של בראון מעורר תקווה. הוא הוכחה למשהו שעד לאחרונה היה קיים רק בתיאוריה: שאפילו אחרי הרבה שנים של זיהום בווירוס, כאשר סביר שה-HIV השתרש עמוק בגופו של אדם, זה אפשרי לסלק אותו לחלוטין, באמצעות גישה טיפולית נכונה.

בדיקות HIV בדרך כלל מודדות את כמות ה-RNA הוויראלי בדם. אם אתם מדמיינים כלי דם ככבישים מהירים, עם מספר מכוניות מסויים, או תאי T CD4+ נושאי HIV, הנעים עליהם, הבדיקות למעשה מנסות לאמוד את מספר המכוניות על הכביש יחסית למספר המכוניות בכל המדינה.

הבעיה עם ההיגיון הזה, אומר מייק מק’קיון, פרופסור לרפואה באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, היא שיכול להיות שיש רק מעט מכוניות על הכביש כי אנשים בחרו לא לנסוע, או שנגמר הדלק בתחנות, או שהמפעלים שמייצרים את המכוניות הופצצו. למעשה, ב-1995 צוות בהובלת רוברט סיליסיאנו בבית הספר האוניברסיטאי לרפואה בג’ונס הופקינס גילה שהרוב המוחץ של HIV מסתתר בשקט בתאי T CD4+ “נחים”. כשאנשים מפסיקים לקבל טיפול, הווירוס מהמאגר הרדום הזה של תאים נשאים מתפרץ במהירות. באנלוגיה, דומה הדבר לכך שמכוניות ממתינות בחניונים, ומחכות לרגע מתאים לצאת לכביש.

אבל אפילו זו כנראה אינה התמונה כולה. לדוגמה, מדענים החלו להבין שהמאגר מכיל סוגים אחרים של תאים חיסוניים נגועים, כמו תאים דנדריטיים, מונוציטים ומקרופאגים. באוקטובר, דיווחו סיליסיאנו ועמיתיו בכתב העת Cell, שמאגר תאי ה-T CD4+ הנחים עלול להיות גדול עד פי 60 ממה שחשבו עד עתה.

אולי המכשול הגדול העומד בפני ריפוי האיידס, אם כך, הוא זה: אף אחד לא יודע מה הוא המאגר, היכן הוא נמצא, או כיצד לעורר את הווירוס הרדום מתוכו, ופחות מכך כיצד לקבוע שהוא חוסל אחרי שעוררו אותו. השאלות האלה הניעו כמות אדירה של מחקר, כשמדענים ברחבי העולם חוקרים כמה רקמות נגועות שניתן, הן אצל בני אדם והן אצל בעלי חיים.

גישת ״המם וקטול״

אחת האסטרטגיות הפופולריות ביותר עד כה, לחיסול המאגר היא גישת ה”המם וקטול”. המטרה היא להתניע איכשהו את הווירוס הרדום כדי שיתחיל להיות פעיל, ואז להשמיד את התאים הנגועים ברגע שהם פגיעים – במילים אחרות, לפתות את המכוניות לצאת מהחניות אל הכבישים הפתוחים, ואז לפוצץ אותן.

מבין שלושה שיתופי פעולה במחקר האיידס שמומנו לאחרונה על ידי ה-NIH, תמקד אחד מהם בגישה הזאת; חוקרים אקדמיים וענקית התרופות Merck מקיימים שיחות ועידה שבועיות כדי לחלוק תוצאות שטרם פורסמו. “הרעיון הוא למצוא גורמים, או מולקולות קטנות או תרופות שיכולות להפוך את תהליך העיכוב”, אומרת ג’נט סיליסיאנו, וירולוגית באוניברסיטת ג’ונס הופקינס וחברה בקבוצה. “זוהי בעיה קשה ביותר. כרגע לא קיים דבר כזה שמבצע את הפעולה הזאת”.

המקרה של בראון, היא אומרת, “יצר התרגשות גדולה מאוד. הוא היה הוכחה עקרונית לכך שניתן להשמיד את המאגר אם משתילים למישהו מח עצם”. התינוקת ממיסיסיפי קיבלה תרופות אנטי-רטרו-ויראליות מלידתה, והתיאוריה הפופולרית ביותר היא שהיא טופלה כל כך מוקדם שלמאגר ה-HIV לא הייתה הזדמנות להתפתח במלואו. קבוצת המטופלים בצרפת טופלה גם היא זמן קצר לאחר ההידבקות. כתוצאה מכך, המאגרים שלהם עשויים היו להיות כל כך קטנים שהמערכת החיסונית שלהם יכלה לשלוט בווירוס. החוקרים הצרפתים מעריכים שעד 15 אחוז מהמטופלים שמקבלים טיפול מונע מוקדם בצורה דומה הופכים ל”בקרי עלית” – רעיון דומה לזה של הפוגה בסרטן.

ההמטולוג גרו הואטר ריפא מטופל שחלה בלוקמיה ובאיידס בכך שבחר תורם מח עצמות עם מוטציה גנטית שמונעת מ-HIV לחדור לתאים. תמונה: מדע פופולארי

ההמטולוג גרו הואטר ריפא מטופל שחלה בלוקמיה ובאיידס בכך שבחר תורם מח עצמות עם מוטציה גנטית שמונעת מ-HIV לחדור לתאים. תמונה: מדע פופולארי

אבל רוברט סיליסיאנו מזהיר שאלה הם מקרים יוצאי דופן. “אצל רוב האנשים, אנחנו ניאלץ להתמודד עם המאגר הזה בצורה כזו או אחרת”, הוא אומר. “אנחנו לא נצליח לרפא אף אחד אלא אם ניפטר ממנו”.

מדענים יודעים מזה שנים רבות שהתלות של HIV בקולטן ה-CCR5 עשויה להביא לסופו. המקרה של בראון הקנה להיפותזה הזאת תנופה מחודשת. שתי חברות מקליפורניה, Sangamo Biosciences Inc., ו-Calimmune, משתמשות בשיטות ריפוי גנטי כדי לנטרל או להשמיד CCR5.

בניסוי של Calimmune, החוקרים לוקחים דגימת דם מאדם הנגוע ב-HIV, מבודדים ממנה תאי גזע, מנטרלים את ה-CCR5, ואז משתילים את תאי הגזע חזרה לגופו של המטופל, שם הם יתפתחו לתאים חיסוניים חדשים.

באופן תיאורטי, לגישה הזאת יש שני יתרונות: תאי הגזע מספקים זרם יציב של תאים חיסוניים עמידים ל-HIV, ושינוי תאי הגזע של המטופל עצמו במקום אלה של תורם עוקפים את הסיכון לדחייה. אבל הניסוי התחיל רק בקיץ שעבר, לכן מוקדם לומר אם השיטה הזאת יעילה באופן מעשי כמו בתיאוריה. הגישה של Sangamo נמצאת בשלב מתקדם יותר. גם היא משנה CCR5, אבל בתאי T, דבר שקל יותר לעשות. החברה משתמשת במספריים מולקולריים שנקראים Zinc-finger nucleases (אצבעות אבץ אנזימיות) כדי לחתוך את שני שעתוקים של הגן CCR5 מתאי ה-T של מטופל החולה ב-HIV. בשלב הבא החוקרים מרבים את תאי ה-T המותאמים לכמויות גדולות ומשתילים אותם חזרה במטופל.

בניסוי שהשתתפו בו תשעה אנשים, מצאה Sangamo שעירוי יחיד של תאי T מהונדסים הקטין את גודל המאגר בכל המשתתפים שלוש שנים מאוחר יותר. בניסוי נפרד בו השתתפו שמונה אנשים, אדם אחד שמר על רמות בלתי מדידות של הווירוס במהלך 20 שבועות (נכון לחודש דצמבר) לאחר שסיים את הטיפול. “זהו המחקר הראשון שמציג עלייה ארוכת טווח בספירות CD4 אבל ירידה מקבילה בגודל המאגר”, אומר ג’אוף ניקול, סמנכ”ל התפעול לפיתוח ומחקר של Sangamo.

ובכל זאת, מוקדם מדיי לומר אם ההשפעה הזאת תימשך. כיוון שלתאי T יש אורך חיים מוגבל, לא ברור כמה זמן היתרונות של עירוי יחיד יחזיקו מעמד. Sangamo מתכננת ליישם את אותה טכנולוגיה בתאי גזע, אשר עשויים להיות מסוגלים להבטיח אספקה בלתי נגמרת של תאי T עמידים ל-HIV.

לא לגמרי רדום

שאלה מעניינת יותר היא, מדוע שתהיה לגישה הזאת השפעה על המאגר הרדום – כלומר, מדוע עירוי של תאים חיסוניים בריאים יפחית את מספר התאים שכבר נגועים?

רעיון שנוי במחלוקת אחד, גורס שהמאגר אינו רדום לגמרי. דמיינו את המאגר ככיור שחציו מלא במים. בכל יום, גובה פני המים זהה לזה שביום הקודם. “אבל מה שלא ידעתם הוא שהברז מטפטף מצד אחד, באותה מידה שבה פתח הניקוז דולף”, אומר מריו סטיבנסון, פרופסור לרפואה ומנהל מחלקת המחלות המדבקות באוניברסיטת מיאמי. לכן על אף שגובה פני המים נראים זהים, מוזרמים כל הזמן מים טריים לכיור. באותו אופן, המאגר עשוי להיות דינמי, כשכמה תאים נקיים נדבקים בנגיף בכול יום, ובאותה עת כמה מתים.

באדם שעבר עירוי של תאי T מהונדסים, יהרוג הווירוס בסופו של דבר את כל התאים הנגועים מבלי לחדור לתאים חדשים. במובן מסויים, “אנחנו מאפשרים לזיהום להתקדם ללא טיפול עד שהנגיף עצמו קוטל את כל התאים שאינן מהונדסים”, אומר דיקס. “זהו ניסוי דרוויני טהור”.

גם אם הגישות של Sangamo ו-Calimmune יוכיחו את עצמן כמוצלחות, ואפילו אם יתברר שאין להן תופעות לוואי משמעותיות – ואלה הם סימני שאלה גדולים – הטיפולים יקרים ופולשניים מכדי לטפל בכל מי שנגוע ב-HIV. למעשה, נראה שכל המומחים מסכימים, שכל אסטרטגיה גלובלית לחיסול HIV תצטרך לשלב בין תרופה וחיסון. אחרי עשרות שנים של כישלונות עם חיסונים מוצעים, התחום הזה רואה גם התפתחויות מבטיחות.

לדוגמה, אחרי שעבדו עם כמות קטנה של נוגדנים מנטרלים – מולקולות של המערכת החיסונית שיכולות לנטרל את הוירוס – הציגו ב-2009 דניס ברטון ועמיתיו במכון המחקר סקריפס שני נוגדנים חזקים חדשים. זה הביא להתפוצצות של האחרים. “עכשיו יש ממש מאות”, אומר ברטון, פרופסור לאימונולוגיה ומדע מיקרוביאלי.

חוקרים יצרו גם חיסונים שמעוררים תאי T בריאים לתקוף תאים נגועים ב-HIV. הם הציגו הגנה דרמטית בניסויים שנערכו בקופים. באוקטובר האחרון חשפו מדענים את המבנה החמקמק של החלבון הבולט מ-HIV באמצעותו נתפס הנגיף ב-CCR5. החלבון הזה הוא מטרה לנוגדנים המופקים על ידי חיסונים. אם מחברים את כל אלה יחד, אומר ברטון, “אנחנו מתחילים לראות את האפשרות לשלוט או אפילו לקטול את הווירוס”.

בינתיים, בראון עדיין אוחז בתואר החולה הראשון והיחיד שאושר באופן רשמי שהבריא מאיידס. הוא טוען שהוא סובל קצת מתסמונת ייסורי מצפון של שורדים, ופעמים רבות מכונה בר מזל על ידי נשאי HIV אחרים. אבל ההתאוששות שלו הייתה שזורה בסדרה של תסריטי בלהות: בשלבים שונים, הוא לא יכול היה לשלוט בצרכיו או ללכת, הכניסט אותו לתרדמת תרופתית בגלל זיהום אלח דם חמור, והוא סבל מהזיות כל כך קשות שהיה צריך לאשפז אותו בבית חולים לאנשים עם פגיעות מוח קשות.

במהלך כל אלה, המשיך הצוות של הואטר לבצע בבראון בדיקות ולא הצליח למצוא סימן ל-HIV. בראון אומר, שהוא לא באמת האמין למצב הבלתי רגיל שלו עד שכתב העת New England Journal of Medicine פרסם את מקרה המבחן שלו ב-2009. “אז חשבתי, ‘טוב, אם הממסד הרפואי מקבל את העובדה שנרפאתי'”, הוא נזכר. “אז אני מניח שאכן נרפאתי”.

קרדיט תמונה: HIV via shutterstock


אוהבים מדע ולא מקבלים מספיק ממנו בגיקטיים? Popular Science ישראל וגיקטיים יוצאים בשיתוף פעולה במיוחד במסגרתו יוכלו 100 הגולשים הראשונים להנות מגיליון חינם של Popular Science במתנה, ללא כל התחייבות.  לפרטים נוספים

מדע פופולארי

הגב

1 תגובה על "עד כמה אנחנו קרובים למציאת תרופה לאיידס?"

avatar
Photo and Image Files
 
 
 
Audio and Video Files
 
 
 
Other File Types
 
 
 

* היי, אנחנו אוהבים תגובות!
תיקונים, תגובות קוטלות וכמובן תגובות מפרגנות - בכיף.
חופש הביטוי הוא ערך עליון, אבל לא נוכל להשלים עם תגובות שכוללות הסתה, הוצאת דיבה, תגובות שכוללות מידע המפר את תנאי השימוש של Geektime, תגובות שחורגות מהטעם הטוב ותגובות שהן בניגוד לדין. תגובות כאלו יימחקו מייד.

סידור לפי:   חדש | ישן | הכי מדורגים
אמיר
Guest

ביום ששמדענים חסרי יכולת יפסיקו לנסות לקבל קרדיט על הצלחות של עמיתיהם המדענים הפורצי דרך, האחרונים יוכלו לשתף פעולה באופן רחב יותר והדרך לפריצת דרך תהייה מיידית.
טבע האדם רע מנעוריו. חלשים מנסים לגנוב רעיונות של המוצלחים :(

wpDiscuz

תגיות לכתבה: